文/牛荷

近日，又一款藥物借助新冠登上了熱搜。

5月13日，《科技日報》報道稱，我國科學家發(fā)現的新冠治療新藥——千金藤素獲得國家發(fā)明專利授權。專利說明書顯示，10uM（微摩爾/升）的千金藤素抑制冠狀病毒復制的倍數為15393倍。

報道還說，從目前的研究數據看，該藥物抑制新冠病毒的能力在所有人類發(fā)現的新冠病毒抑制劑中排名靠前。消息一出，“千金藤素”便登上熱搜，相關概念也隨即引爆資本市場。當天，云南白藥(000538.SZ)、大理藥業(yè)(603963.SH)股價分別上漲8.66%、9.99%。

不過，隨之而來的質疑聲也愈演愈烈。

從現有進展看，千金藤素的研究仍僅停留在體外細胞實驗環(huán)節(jié)，是否有望成為新冠治療藥物，還需要經過動物實驗、人體臨床試驗、上市審批等多個環(huán)節(jié)。

香港大學生物醫(yī)學學院教授、病毒專家金冬雁在接受中國新聞周刊采訪時表示，千金藤素距離成為抗新冠藥物，還有很遠的距離，中間各個環(huán)節(jié)存在較大不確定性，現在更像在開一個“空頭支票”。

他解釋，一方面，千金藤素抗病毒的具體作用機制目前還不算清楚；另一方面，動物實驗未開展。這兩件事做不好，研究無法向前推進。

中國新聞周刊聯系了這項專利的發(fā)明人——北京化工大學生命科學與技術學院院長童貽剛教授，但后者表示目前不便接受采訪。

“抑制15393倍”引爭議

千金藤素是防己科植物千金藤的活性化學成分，最早是日本科學家藤平三郎1934年首次將其分離出來，之后相繼被應用于多種疾病的治療。中成藥千金藤素片在國內外都已上市，臨床上有幾十年的使用歷史，主要用于腫瘤病人放化療所致的白細胞減少癥。

在抗新冠研究方面，千金藤素屬于老藥新用。童貽剛團隊2020年5月發(fā)表在《中華醫(yī)學雜志》（英文版）上的研究顯示，研究團隊通過對已經批準治療其他疾病的2046種藥物進行篩選，最終發(fā)現千金藤素、西拉菌素、鹽酸甲氟喹3種藥物能在體外有效抑制新冠病毒對細胞的感染，其中千金藤素效果最好。

具體數據顯示，10uM的千金藤素、西拉菌素、鹽酸甲氟喹在細胞感染72小時后，分別能抑制病毒復制15393倍、5053倍、31倍，實驗結果均可重復?！?5393倍”這個極具視覺沖擊的數據則成為此次千金藤素“一夜爆紅”的主要原因。

童貽剛此前在接受《科技日報》采訪時表示，這個數字可以通俗地理解為不用千金藤素藥物時，如果有15393個病毒，在用10微摩爾/升千金藤素藥物的情況下，病毒數將只有1個。也就是說，很少量的千金藤素就能阻止新冠病毒擴增和傳播。

“這個數據給大家?guī)砹讼Ｍ?，也意味著千金藤素有可能成為未來抗新冠藥物的備選之一?！蔽錆h協(xié)和醫(yī)院藥學部藥師王哲告訴中國新聞周刊，但未來能走多遠，還存在很多不確定因素。

金冬雁則表示，像千金藤素這類被篩選出來的天然藥物或老藥新用藥物，目前全世界已被公開的至少數百種，比千金藤素效果更好的至少也有上百種，有些已經進入動物實驗甚至人體臨床試驗階段。

“現在最重要的是盡快進行動物實驗，弄清楚千金藤素進入動物體內后，能被吸收多少、多少劑量會起作用、體內代謝反應如何……這些問題都需要研究清楚，僅靠體外細胞水平的實驗，很難談具體的有效性?！苯鸲阏f。

值得注意的是，前述研究中用于體外實驗的冠狀病毒并非2020年以后流行的新冠病毒，而是研究人員于2017年從一只走私的死亡穿山甲身上分離出的、新的冠狀病毒xCoV。xCoV的S蛋白與新冠病毒的同源性達92.5%，是迄今為止成功分離培養(yǎng)的與后者同源性最高的病毒。這也和近日公布的發(fā)明專利——“穿山甲冠狀病毒xCoV及其應用和藥物抗冠狀病毒感染的應用”相吻合。

簡而言之，根據上述研究和發(fā)明專利來看，千金藤素可以在體外抑制病毒，其所抑制的并不是新冠病毒，而是一種與新冠病毒在S蛋白表達上很相似的穿山甲冠狀病毒。

童貽剛團隊獲得的專利證書。（來源：北京化工大學官方微信公眾號）

一位從事藥物篩選實驗的資深專業(yè)人士告訴中國新聞周刊，冠狀病毒本身分為多個種類，千金藤素對不同的冠狀病毒作用可能也存在差異，后續(xù)研究應該拓展冠狀病毒的種類。

這位專業(yè)人士補充說，體外實驗只是前期實驗中最前端的部分，藥物篩選則是其中最常用的實驗，也是新藥研發(fā)中的一種常規(guī)操作思路。在藥篩實驗中，不僅要看對冠狀病毒的抑制作用，藥物對細胞的毒性、藥物本身和病毒結合的特異性等因素也應該關注。

據了解，一般篩選藥物之后，要看細胞的致死率和病毒的致死率，涉及到3個指標：半抑制濃度（IC50）、半最大效應濃度（EC50）和半致死濃度（CC50）。其中，IC50是指能抑制50%病毒復制時的藥物濃度，CC50是指50%細胞死亡時的藥物濃度，EC50則指引起50%個體有效的藥物濃度。

一般而言，CC50/ IC50和CC50/ EC50這兩個比值越大，說明藥物越有效，且不會對細胞產生毒性作用。在童貽剛團隊2020年的研究中，EC50為0.98uM/L，CC50為39.30uM/L，后者是前者的40倍。

離臨床很遙遠

從2020年1月開始，童貽剛團隊就開始對數千種藥物進行篩選。不過，在過去兩年，一直沒有開展動物實驗。

據報道，該專利的第二發(fā)明人范華昊此前曾在社交平臺公開表示，長時間未將千金藤素推進至臨床階段的原因在于，一是藥物開展臨床需要大量資金；二是對其進行臨床，會涉及到千金藤素化合物專利問題，一般企業(yè)不愿意冒險。

多名專家告訴中國新聞周刊，既往有很多體外效果很好的藥物，到了體內實驗階段，效果大打折扣。

“在藥物篩選的過程中，會發(fā)現很多藥物都會對新冠病毒有抑制作用，但最終鮮有藥物能殺出‘重圍’?！苯鸲闩e例，之前有一款上市多年的抗瘧疾藥物“磷酸氯喹”，在體外實驗環(huán)節(jié)，抑制新冠病毒復制的效果也非常好，但后續(xù)到體內實驗環(huán)節(jié)不但抑制結果很差，而且死亡率增高。之后，美國食品藥品監(jiān)督管理局在批準緊急使用該藥后兩個月，又撤銷了批準。

“磷酸氯喹的體外實驗和動物及人體實驗的結果差異度很大?！苯鸲阏f，有相關研究表明，這個結論也適用于與磷酸氯喹相似的鹽酸甲氟喹，以及曾被用于新冠治療的藥物阿維菌素（審定名詞，與西拉菌素是同類藥物）。

“也就是說，在前述專利證書中提及的3種藥物中，2種的同類藥物已被證明對新冠病毒無效，千金藤素的效果也存疑?！彼f。

在前述從事藥物篩選實驗的專業(yè)人士看來，就藥物篩選這個環(huán)節(jié)而言，要么是從現有的化合物里面篩選，要么是對現有化合物的結構進行一些改造和修飾，隨后進行評估和體外的藥篩實驗。他說，每種藥物的篩選都需要經歷很多步驟，包括向細胞添加病毒、細胞培養(yǎng)、觀察分析、計算IC50等指標……可能兩三個月篩選上千種藥物，最后一個有效的都沒有。

“從藥物研發(fā)的角度看，還有幾個問題需要進一步明確?！币晃恍滤幯邪l(fā)與評價資深專家告訴中國新聞周刊，一是其作用靶點是S蛋白，該靶點變異性比較大，靶點的成藥性需要進一步確認；二是目前僅僅是體外數據，缺少體內實驗數據的支持；三是對該藥物的研究始于2020年，所采用的毒株與目前流行毒株有所不同。其對新的變異毒株是否仍有效，還需要研究數據的支持。

這位新藥研發(fā)與評價資深專家表示，作為已上市藥物，千金藤素制劑原來的適應癥跟現在擬開發(fā)的適應癥有較大差別，需要更多的研究數據以支持其新適應癥選擇的合理性評價。即使依據現有數據，也還需要計算口服時在體內是否能達到體外實驗得出的抗病毒有效濃度?！叭绻@個藥物在體內很快代謝，現在體外實驗的參考意義就很有限了。”

值得注意的是，國際知名的《細胞研究》雜志（Cell Research）去年11月曾發(fā)表過一項來自清華大學和中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院團隊的研究。在這項研究中，研究人員利用小鼠模型對千金藤素等幾個藥物進行了體內療效評估實驗，發(fā)現千金藤素確實能在小鼠體內抑制新冠病毒（B.1.351譜系）的感染。

藥物研發(fā)并非一蹴而就，更像是大海撈針。王哲說，“一款藥物最終能上市，需要經歷很多環(huán)節(jié)，一個環(huán)節(jié)失敗，基本上就滿盤皆輸?！?/p>

金冬雁則認為，即便千金藤素真的有用，也需要經歷相當漫長的過程，才能得到緊急批準用于臨床試驗。